Ontdekking van twee hersenorganen
Onderzoekers van Stanford Medicine hebben aangetoond dat het menselijk brein niet één uniform orgaan is, maar bestaat uit twee afzonderlijke organen die over honderden miljoenen jaren onafhankelijk van elkaar zijn geëvolueerd. Deze bevindingen, gepubliceerd in Nature Neuroscience, spreken de langgekoesterde theorie tegen dat het gehele brein voortkomt uit één enkele stamcel.
De biologische basis
Het onderzoek wees uit dat er twee verschillende progenitorcellen zijn die elkaar wederzijds uitsluiten:
- Otx2-gen: Verantwoordelijk voor de vorming van het voor- en middenbrein (hogere denkprocessen, taal en bewustzijn).
- Gbx2-gen: Verantwoordelijk voor de vorming van het achterbrein of de hersenstam (essentiële functies zoals ademhaling en hartslag).
Dit patroon is niet uniek voor mensen, maar komt ook voor bij kippen, zebravissen en snavelwormen.
Medische en wetenschappelijke impact
Deze doorbraak verklaart waarom het voorheen mislukte om neuronen van het achterbrein in laboratoria te kweken; wetenschappers probeerden immers de verkeerde progenitorcellen te gebruiken. Door nu de juiste cellen te gebruiken, kunnen onderzoekers functionele motorneuronen van het achterbrein kweken in een petrischaal. Dit biedt cruciale nieuwe mogelijkheden voor het bestuderen van ziekten die de hersenstam treffen, zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en amyotrofische laterale sclerose (ALS), en kan leiden tot nieuwe regeneratieve therapieën.
Het menselijk brein bestaat uit twee afzonderlijke organen, blijkt uit onderzoek onder leiding van Stanford Medicine
Eeuwenlang hebben wetenschappers het brein beschouwd als één enkel, uniform orgaan. Maar nieuw onderzoek onder leiding van Stanford Medicine onthult dat wat wij het brein noemen, twee afzonderlijke organen zijn die over honderden miljoenen jaren onafhankelijk van elkaar zijn geëvolueerd.
De ontdekking zet een heersend model van hersenontwikkeling op zijn kop. Decennialang hingen onderzoekers aan de theorie dat er vroeg in de ontwikkeling één enkele progenitorcel (stamcel) is die het gehele brein voortbrengt. Dit model suggereerde dat alle delen van het brein een gemeenschappelijke ontwikkelingsoorsprong deelden.
De nieuwe onderzoeksbevindingen tonen aan dat het menselijk brein bestaat uit twee oude zenuwstelsels die slim samen zijn verpakt: een primitiever deel dat onze hartslag, ademhaling en andere functies reguleert, en een ander deel dat ons specifiek menselijk maakt en ons in staat stelt om poëzie te schrijven, wiskunde te bedrijven en te filosoferen over onze eigen oorsprong.
Deze ontdekking zou kunnen verklaren waarom wetenschappers het decennialang moeilijk hebben gehad om bepaalde soorten hersencellen in het laboratorium te kweken. Daarnaast opent het nieuwe wegen voor het bestuderen van verwoestende ziekten die de hersenstam treffen, zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en amyotrofische laterale sclerose (ALS of de ziekte van Lou Gehrig).
"We hebben voor het eerst aangetoond dat de voorkant van het brein voortkomt uit een totaal andere progenitorcel dan de achterkant van het brein," aldus Kyle Loh, PhD, associate professor in de ontwikkelingsbiologie. "Onze ontdekking betekent dat we nu neuronen uit de achterkant van het brein, het rhomencefalon (hindbrain), in een petrischaal kunnen kweken en hun functies kunnen bestuderen."
De bevindingen werden op 18 september gepubliceerd in Nature Neuroscience. Loh is de senior auteur. Promovendi Carolyn Dundes en Rayyan Jokhai zijn co-eerst auteurs van het onderzoek.
Twee breinen
Het volwassen brein heeft drie hoofdregio's: het voorbrein, het middenbrein en het achterbrein.
- Het voorbrein regelt hogere denkprocessen, zoals taal, bewustzijn en abstract redeneren.
- Het achterbrein, gelegen aan de achterkant van de schedel en vaak de hersenstam genoemd, controleert essentiële, automatische functies die ons in leven houden: ademhaling, slaap en het reguleren van onze hartslag en hongergevoelens.
Neuronen in het achterbrein controleren bovendien de spieren van het gezicht, de tong en de keel, wat van invloed is op het spreken en slikken.
Ondanks het kritieke belang van het achterbrein hebben wetenschappers het decennialang moeilijk gehad om menselijke neuronen van het achterbrein in het laboratorium te genereren. Dit gat heeft het onderzoek naar verwoestende ziekten die de hersenstam treffen belemmerd, waaronder spinale musculaire atrofie en amyotrofische laterale sclerose.
SMA is een leidende genetische doodsoorzaak bij kinderen jonger dan één jaar. ALS, dat vaak wordt gediagnosticeerd tussen de 40 en 70 jaar, treft zowel het voorbrein als het achterbrein. Bij beide aandoeningen stoppen bepaalde neuronen in het achterbrein geleidelijk met functioneren, waardoor de patiënt het vermogen om te slikken verliest. Dit kan leiden tot longontsteking wanneer voedsel of vloeistof in de longen wordt geïnhaleerd; uiteindelijk verliezen patiënten het vermogen om te ademen.
De biologische doorbraak
De doorbraak van de onderzoekers kwam voort uit het bestuderen van de vroegste momenten van de embryonale ontwikkeling, tijdens een fase genaamd gastrulatie, waarin het lichaam voor het eerst vorm krijgt. Jokhai en Dundes ontdekten dat het achterbrein een apart ontwikkelingspad volgt, dat parallel loopt aan — in plaats van afsplitst van — het pad dat het voorbrein en het middenbrein creëert.
De onderzoekers ontdekten dit door embryo's van muizen te bestuderen. Ze identificeerden twee verschillende progenitorcellen van het brein:
- De cel die een gen genaamd Otx2 tot expressie brengt, is bestemd om het voorbrein en het middenbrein te worden.
- De cel die een gen genaamd Gbx2 tot expressie brengt, is toegewezen aan de vorming van het achterbrein.
Ze toonden aan dat deze twee celpopulaties elkaar nooit overlappen; ze sluiten elkaar vanaf de vroegste stadia van de ontwikkeling wederzijds uit.
Vervolgens onderzocht het team de DNA-verpakking, of chromatine, in deze cellen. Chromatine is de manier waarop cellen bepalen welke genen gemakkelijk toegankelijk zijn en welke gebundeld en onbereikbaar blijven. De bevindingen waren opvallend: het anterieure neurale ectoderm (toekomstig voor- en middenbrein) en het posterieure neurale ectoderm (toekomstig achterbrein) hebben fundamenteel verschillende chromatinconfiguraties. Deze verschillen sloten elke progenitorcel in feite in zijn respectievelijke lot, als reizigers op parallelle sporen die elkaar nooit kruisen.
"Eerdere pogingen om neuronen van het achterbrein te maken, probeerden waarschijnlijk progenitorcellen van het voor- en middenbrein te dwingen om achterbreincellen te worden, wat onze studie aantoont dat niet mogelijk is," zei Jokhai.
Deze onthulling verklaart decennia aan frustratie in het vakgebied: wetenschappers probeerden één type progenitorcel om te vormen tot een ander type dat daar fundamenteel niet toe in staat is.
"In de stamcelbiologie zijn mensen altijd gefocust op het creëren van het eindceltype, zoals het neuron," aldus Jokhai. "Maar het is belangrijk om te beginnen bij de vroegste stadia van de embryonale ontwikkeling. Onze zorgvuldige aandacht voor dat vroege tijdstip stelde ons in staat deze fundamentele splitsing in de hersenontwikkeling te vinden."
Het kweken van neuronen van het achterbrein
Gewapend met deze kennis slaagden de onderzoekers er voor het eerst in om menselijke pluripotente stamcellen (een soort cel die elke cel in het menselijk lichaam kan creëren) in het laboratorium te sturen naar functionele motorneuronen van het achterbrein. Deze in het laboratorium gekweekte neuronen vertoonden alle kenmerken van authentieke cellen uit het achterbrein: ze vertoonden golven van elektrische activiteit, genaamd actiepotentialen, en produceerden eiwitten die de segmenten van het achterbrein identificeren die de gezichts- en slikspieren aansturen.
Ten slotte keken de onderzoekers terug over 550 miljoen jaar evolutionaire tijd. Ze vonden hetzelfde patroon van twee oorsprongen in kippen, zebravissen en, opmerkelijk genoeg, in snavelwormen (acorn worms) — kleine wezens die op de oceaanbodem leven en een verre gemeenschappelijke voorouder met mensen delen. Kwallen, die ongeveer 600 tot 700 miljoen jaar geleden divergeerden van mensen, hebben twee zenuwstelsels aan verschillende uiteinden van hun lichaam.
"Ons onderzoek suggereert dat de evolutie twee bestaande neurale systemen nam en deze ruimtelijk tegen elkaar aan duwde," zei Loh. "Het zou waarschijnlijk efficiënter zijn als het brein één orgaan was, maar we vertrouwen op deze primitieve manier om het brein als twee afzonderlijke stukken te maken."
"Ik was verrast door onze bevindingen, omdat het woord 'brein' een aaneengesloten orgaan suggereert dat waarschijnlijk een enkele oorsprong heeft," zei Jokhai. "Maar zelfs 500 miljoen jaar geleden waren er deze afzonderlijke neurale systemen, die nu bijna als één functioneren, wat erg cool is."
Toekomstige toepassingen
Het onderzoek heeft ook implicaties voor het onderzoeken van behandelingen voor SMA, ALS en andere aandoeningen die de hersenstam treffen. Tot nu toe was het bestuderen van deze ziekten bijna onmogelijk omdat wetenschappers geen weefsel van de hersenstam kunnen verkrijgen van levende patiënten. De mogelijkheid om deze neuronen in een schaal te kweken, opent nieuwe mogelijkheden om te begrijpen wat er misgaat.
Er is zelfs een onverwachte connectie met de behandeling van obesitas: het achterbrein bevat circuits die de honger reguleren — precies hoe gewichtsverlagende medicijnen zoals semaglutide werken.
De onderzoekers willen hun studies uitbreiden om de ontwikkelingsherkomst van het ruggenmerg te bepalen en precies te leren hoe SMA en ALS de functie van neuronen in het achterbrein aantasten.
"We hebben nu een model om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en te werken aan regeneratieve therapieën hiervoor," zei Jokhai. "Dit is een zeer spannende nieuwe grens in het hersenonderzoek."
Onderzoekers van het California Institute of Technology en de University of California, San Francisco droegen bij aan de studie.
Financiering: Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (beurzen DP5OD024558, DP2GM146258, R00GM121852, R01DK115728, R01DE027538, T32GM119995, T32GM007365, T32GM007790 en F31DE031154); de National Science Foundation; the California Institute for Regenerative Medicine; the Spinal Muscular Atrophy Foundation; een beurs van het Stanford Maternal and Child Health Research Institute; the Stanford Beckman and Ludwig Centers; the Siebel Stem Cell Institute; een beurs van de Stinehart-Reed Foundation; the Gatsby Charitable Foundation; the Howard Hughes Medical Institute; the Packard Foundation; the Pew Charitable Trusts; the Baxter Foundation; the Human Frontier Science Program; en de anonieme families Fickel, Gilbert en Stinehart-Reed.
Het menselijk brein bestaat uit twee afzonderlijke organen, blijkt uit onderzoek onder leiding van Stanford Medicine
Eeuwenlang hebben wetenschappers het brein beschouwd als één enkel, uniform orgaan. Maar nieuw onderzoek onder leiding van Stanford Medicine onthult dat wat wij het brein noemen, twee afzonderlijke organen zijn die over honderden miljoenen jaren onafhankelijk van elkaar zijn geëvolueerd.
De ontdekking zet een heersend model van hersenontwikkeling op zijn kop. Decennialang hingen onderzoekers aan de theorie dat er vroeg in de ontwikkeling één enkele progenitorcel (stamcel) is die het gehele brein voortbrengt. Dit model suggereerde dat alle delen van het brein een gemeenschappelijke ontwikkelingsoorsprong deelden.
De nieuwe onderzoeksbevindingen tonen aan dat het menselijk brein bestaat uit twee oude zenuwstelsels die slim samen zijn verpakt: een primitiever deel dat onze hartslag, ademhaling en andere functies reguleert, en een ander deel dat ons specifiek menselijk maakt en ons in staat stelt om poëzie te schrijven, wiskunde te bedrijven en te filosoferen over onze eigen oorsprong.
Deze ontdekking zou kunnen verklaren waarom wetenschappers het decennialang moeilijk hebben gehad om bepaalde soorten hersencellen in het laboratorium te kweken. Daarnaast opent het nieuwe wegen voor het bestuderen van verwoestende ziekten die de hersenstam treffen, zoals spinale musculaire atrofie (SMA) en amyotrofische laterale sclerose (ALS of de ziekte van Lou Gehrig).
"We hebben voor het eerst aangetoond dat de voorkant van het brein voortkomt uit een totaal andere progenitorcel dan de achterkant van het brein," aldus Kyle Loh, PhD, associate professor in de ontwikkelingsbiologie. "Onze ontdekking betekent dat we nu neuronen uit de achterkant van het brein, het rhomencefalon (hindbrain), in een petrischaal kunnen kweken en hun functies kunnen bestuderen."
De bevindingen werden op 18 september gepubliceerd in Nature Neuroscience. Loh is de senior auteur. Promovendi Carolyn Dundes en Rayyan Jokhai zijn co-eerst auteurs van het onderzoek.
Twee breinen
Het volwassen brein heeft drie hoofdregio's: het voorbrein, het middenbrein en het achterbrein.
- Het voorbrein regelt hogere denkprocessen, zoals taal, bewustzijn en abstract redeneren.
- Het achterbrein, gelegen aan de achterkant van de schedel en vaak de hersenstam genoemd, controleert essentiële, automatische functies die ons in leven houden: ademhaling, slaap en het reguleren van onze hartslag en hongergevoelens.
Neuronen in het achterbrein controleren bovendien de spieren van het gezicht, de tong en de keel, wat van invloed is op het spreken en slikken.
Ondanks het kritieke belang van het achterbrein hebben wetenschappers het decennialang moeilijk gehad om menselijke neuronen van het achterbrein in het laboratorium te genereren. Dit gat heeft het onderzoek naar verwoestende ziekten die de hersenstam treffen belemmerd, waaronder spinale musculaire atrofie en amyotrofische laterale sclerose.
SMA is een leidende genetische doodsoorzaak bij kinderen jonger dan één jaar. ALS, dat vaak wordt gediagnosticeerd tussen de 40 en 70 jaar, treft zowel het voorbrein als het achterbrein. Bij beide aandoeningen stoppen bepaalde neuronen in het achterbrein geleidelijk met functioneren, waardoor de patiënt het vermogen om te slikken verliest. Dit kan leiden tot longontsteking wanneer voedsel of vloeistof in de longen wordt geïnhaleerd; uiteindelijk verliezen patiënten het vermogen om te ademen.
De biologische doorbraak
De doorbraak van de onderzoekers kwam voort uit het bestuderen van de vroegste momenten van de embryonale ontwikkeling, tijdens een fase genaamd gastrulatie, waarin het lichaam voor het eerst vorm krijgt. Jokhai en Dundes ontdekten dat het achterbrein een apart ontwikkelingspad volgt, dat parallel loopt aan — in plaats van afsplitst van — het pad dat het voorbrein en het middenbrein creëert.
De onderzoekers ontdekten dit door embryo's van muizen te bestuderen. Ze identificeerden twee verschillende progenitorcellen van het brein:
- De cel die een gen genaamd Otx2 tot expressie brengt, is bestemd om het voorbrein en het middenbrein te worden.
- De cel die een gen genaamd Gbx2 tot expressie brengt, is toegewezen aan de vorming van het achterbrein.
Ze toonden aan dat deze twee celpopulaties elkaar nooit overlappen; ze sluiten elkaar vanaf de vroegste stadia van de ontwikkeling wederzijds uit.
Vervolgens onderzocht het team de DNA-verpakking, of chromatine, in deze cellen. Chromatine is de manier waarop cellen bepalen welke genen gemakkelijk toegankelijk zijn en welke gebundeld en onbereikbaar blijven. De bevindingen waren opvallend: het anterieure neurale ectoderm (toekomstig voor- en middenbrein) en het posterieure neurale ectoderm (toekomstig achterbrein) hebben fundamenteel verschillende chromatinconfiguraties. Deze verschillen sloten elke progenitorcel in feite in zijn respectievelijke lot, als reizigers op parallelle sporen die elkaar nooit kruisen.
"Eerdere pogingen om neuronen van het achterbrein te maken, probeerden waarschijnlijk progenitorcellen van het voor- en middenbrein te dwingen om achterbreincellen te worden, wat onze studie aantoont dat niet mogelijk is," zei Jokhai.
Deze onthulling verklaart decennia aan frustratie in het vakgebied: wetenschappers probeerden één type progenitorcel om te vormen tot een ander type dat daar fundamenteel niet toe in staat is.
"In de stamcelbiologie zijn mensen altijd gefocust op het creëren van het eindceltype, zoals het neuron," aldus Jokhai. "Maar het is belangrijk om te beginnen bij de vroegste stadia van de embryonale ontwikkeling. Onze zorgvuldige aandacht voor dat vroege tijdstip stelde ons in staat deze fundamentele splitsing in de hersenontwikkeling te vinden."
Het kweken van neuronen van het achterbrein
Gewapend met deze kennis slaagden de onderzoekers er voor het eerst in om menselijke pluripotente stamcellen (een soort cel die elke cel in het menselijk lichaam kan creëren) in het laboratorium te sturen naar functionele motorneuronen van het achterbrein. Deze in het laboratorium gekweekte neuronen vertoonden alle kenmerken van authentieke cellen uit het achterbrein: ze vertoonden golven van elektrische activiteit, genaamd actiepotentialen, en produceerden eiwitten die de segmenten van het achterbrein identificeren die de gezichts- en slikspieren aansturen.
Ten slotte keken de onderzoekers terug over 550 miljoen jaar evolutionaire tijd. Ze vonden hetzelfde patroon van twee oorsprongen in kippen, zebravissen en, opmerkelijk genoeg, in snavelwormen (acorn worms) — kleine wezens die op de oceaanbodem leven en een verre gemeenschappelijke voorouder met mensen delen. Kwallen, die ongeveer 600 tot 700 miljoen jaar geleden divergeerden van mensen, hebben twee zenuwstelsels aan verschillende uiteinden van hun lichaam.
"Ons onderzoek suggereert dat de evolutie twee bestaande neurale systemen nam en deze ruimtelijk tegen elkaar aan duwde," zei Loh. "Het zou waarschijnlijk efficiënter zijn als het brein één orgaan was, maar we vertrouwen op deze primitieve manier om het brein als twee afzonderlijke stukken te maken."
"Ik was verrast door onze bevindingen, omdat het woord 'brein' een aaneengesloten orgaan suggereert dat waarschijnlijk een enkele oorsprong heeft," zei Jokhai. "Maar zelfs 500 miljoen jaar geleden waren er deze afzonderlijke neurale systemen, die nu bijna als één functioneren, wat erg cool is."
Toekomstige toepassingen
Het onderzoek heeft ook implicaties voor het onderzoeken van behandelingen voor SMA, ALS en andere aandoeningen die de hersenstam treffen. Tot nu toe was het bestuderen van deze ziekten bijna onmogelijk omdat wetenschappers geen weefsel van de hersenstam kunnen verkrijgen van levende patiënten. De mogelijkheid om deze neuronen in een schaal te kweken, opent nieuwe mogelijkheden om te begrijpen wat er misgaat.
Er is zelfs een onverwachte connectie met de behandeling van obesitas: het achterbrein bevat circuits die de honger reguleren — precies hoe gewichtsverlagende medicijnen zoals semaglutide werken.
De onderzoekers willen hun studies uitbreiden om de ontwikkelingsherkomst van het ruggenmerg te bepalen en precies te leren hoe SMA en ALS de functie van neuronen in het achterbrein aantasten.
"We hebben nu een model om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en te werken aan regeneratieve therapieën hiervoor," zei Jokhai. "Dit is een zeer spannende nieuwe grens in het hersenonderzoek."
Onderzoekers van het California Institute of Technology en de University of California, San Francisco droegen bij aan de studie.
Financiering: Dit werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (beurzen DP5OD024558, DP2GM146258, R00GM121852, R01DK115728, R01DE027538, T32GM119995, T32GM007365, T32GM007790 en F31DE031154); de National Science Foundation; the California Institute for Regenerative Medicine; the Spinal Muscular Atrophy Foundation; een beurs van het Stanford Maternal and Child Health Research Institute; the Stanford Beckman and Ludwig Centers; the Siebel Stem Cell Institute; een beurs van de Stinehart-Reed Foundation; the Gatsby Charitable Foundation; the Howard Hughes Medical Institute; the Packard Foundation; the Pew Charitable Trusts; the Baxter Foundation; the Human Frontier Science Program; en de anonieme families Fickel, Gilbert en Stinehart-Reed.
Groetjes,