Het artikel bespreekt een nieuw wetenschappelijk model waarin veroudering niet langer enkel wordt gezien als 'slijtage', maar als het verlies van celidentiteit.
Kernpunten:
- Epigenetische structuur: De identiteit van een cel wordt bepaald door een driedimensionale epigenetische structuur, bestaande uit een snelle, tussen- en langzame laag. De langzame laag (beheerd door het PRC2-complex) vergrendelt de specifieke identiteit van de cel.
- Mesenchymale drift: Bij veroudering treedt 'decanalisatie' op; de epigenetische barrières vervagen, waardoor cellen hun identiteit verliezen en verschuiven naar een mesenchymale staat (fibroblast-achtig). Dit leidt tot fibreuze littekenvorming, ontsteking en ouderdomsziekten zoals Alzheimer en atherosclerose.
- Interventiemogelijkheden:
- Calorische restrictie: Kan de erosie van de langzame laag vertragen of 'bevriezen'.
- Yamanaka-factoren: Via partiële herprogrammering (OSK) kan de celidentiteit mogelijk worden hersteld zonder de cel volledig terug te brengen naar een stamcelstadium.
- Lithium: Wordt onderzocht om de identiteit van neuronen te beschermen.
De auteur concludeert dat leefstijlfactoren die chronische ontsteking bevorderen, dit proces versnellen, en dat het begrijpen van deze epigenetische grammatica essentieel is voor toekomstige verjongingstherapieën.
Verlies van celidentiteit drijft menselijke veroudering
Twee nieuwe wetenschappelijke artikelen — één gepubliceerd in Nature door Vadim Gladyshev en collega's van Harvard, en een recent artikel in Cell door Juan Carlos Izpisua Belmonte en zijn team van Altos Labs — hebben een nieuw model geboden voor de biologie van veroudering en de mogelijke manieren om dit proces omkeerbaar te maken. Tot voor kort gingen we ervan uit dat celveroudering het gevolg was van "slijtage", vergelijkbaar met het roesten van een auto. Het idee dat opgehoopte schade het belangrijkste pad is voor celveroudering wordt nu aangevuld door het model van het verlies van celidentiteit. De relatieve bijdrage of onderlinge afhankelijkheid van deze twee modellen in het verouderingsproces is nog onbekend.
In dit artikel wordt uitgelegd wat het verlies van celidentiteit precies inhoudt, hoe dit leidt tot mesenchymale drift (fibreuze littekenvorming en ontsteking), en hoe dit nieuwe model de mogelijkheden voor interventie in het verouderingsproces vergroot.
Het vaststellen en behouden van cellulaire identiteit
Tijdens de embryonale fase en de vroege ontwikkeling stellen onze cellen een identiteit vast. Deze blijft gedurende ons leven vastgelegd, behalve wanneer deze verloren gaat tijdens het verouderingsproces. Hoewel het DNA van elke cel in ons lichaam hetzelfde (of zeer vergelijkbaar) is, verschilt de epigenetische structuur per celtype. Deze structuur, die onder andere methyleringszijketens, histonen, nucleosomen en chromatine omvat, is driedimensionaal en bevindt zich in de kern van de cel: de "missiecontrole". De epigenetische structuur vormt het fundament voor onze celspecifieke identiteit.
Er is sprake van een reguliere "grammatica" met drie niveaus die de celidentiteit in stand houdt:
- De snelle laag: Reageert binnen minuten tot uren op acute stress en vertrouwt op de productie van transcriptiefactoren, zoals AP-1.
- De tussenlaag: Reageert in een tijdsbestek van dagen tot weken en gaat door celtoestand-transities, zoals het activeren van een cel om genezing te bevorderen alvorens terug te keren naar de basistoestand.
- De langzame laag: Dit is de cruciale laag die de celidentiteit vergrendelt en isoleert. Het vormt de harde grens en is afhankelijk van de chromatinestructuur.
Verlies van identiteit en mesenchymale drift
Dit brengt ons bij het epigenetische landschapsmodel van Waddington (uit 1957), dat beschrijft hoe cellen differentiëren of de-differentiëren. In dit model stelt een cel die in een vallei ligt een specifieke, gespecialiseerde cel voor. De steile helling en het diepe bekken zorgen voor robuustheid (ook wel canalisatie genoemd), wat de identiteit van de cel behoudt en de stabiliteit bevordert. De gedifferentieerde cel "blijft in zijn eigen baan" en wordt beperkt in het verschuiven van identiteit.
Bij veroudering verliezen de valleien echter hun helling en worden de bekkens ondieper. Er is sprake van een verlies van epigenetische beperkingen en instabiliteit van de celidentiteit. Dit leidt tot een verschuiving in de celidentiteit, wat kan worden beschouwd als mesenchymale drift.
Gedurende de levensspanne, nadat de gespecialiseerde cellen (hersenen, lever, hart, nieren, etc.) volledig en onomkeerbaar zijn gedifferentieerd (het piek functionele stadium), verliezen de valleien hun helling en worden de bekkens progressief ondieper; dit staat bekend als decanalisatie. Het probleem is dat er geen evolutionaire druk is om de groeven, valleien en bekkens in hun jeugdige staat te houden, omdat de "selectieschaduw" een post-reproductief traject is.
Het polycomb repressieve complex 2 (PRC2) kan worden gezien als de beeldhouwer van dit epigenetische landschap. Het is de moleculaire machine die de groeven, valleien en bekkens vormt en de harde grens en diepe epigenetische beperkingen voor de celidentiteit vaststelt.
Epigenetische klokken zijn zeer informatief bij 348 zoogdiersoorten, inclusief mensen, voor het voorspellen van de maximale levensduur en levensgeschiedenis. Het blijkt nu dat deze klokken feitelijk de erosie van de langzame laag meten, specifiek de PRC2-laag (om precies te zijn: de regio's met lage methylering van PRC2).
PRC2 komt in actie wanneer chronische ontsteking de capaciteit van de snelle laag om te reageren overschrijdt en PRC2 blokkeert. Dit leidt tot erosie van het Waddington-landschap en bevordert het verlies van celidentiteit. Zelfs nadat chronische ontsteking is opgelost, kunnen epigenetische veranderingen in het chromatine aanhouden. Dit verlies van epigenetische grammatica kan ook de basis vormen voor kankercellen. De uiteindelijke erosie van de langzame laag voorspelt in feite de architecturale instorting van het Waddington-landschap.
De mesenchymale staat
Mesenchymale drift duidt op de verandering van cellen naar een mesenchymale staat, die lijkt op fibroblasten. Dit veroorzaakt fibreuze littekenvorming en het aanleggen van extracellulaire matrix (vergelijkbaar met een zachte putty). Dit proces is geverifieerd in 46 weefseltypen en is inherent aan ziekteprogressie en slechte uitkomsten. De link tussen mesenchymale drift en ouderdomsgerelateerde ziekten is terug te vinden in aandoeningen variërend van atherosclerose en leeftijdsgebonden maculadegeneratie tot de ziekte van Alzheimer.
Interventies om identiteit te behouden of te herstellen
Nu er een beter begrip is van dit proces — dat een positieve feedbackloop heeft waarbij geactiveerde fibroblasten op hun beurt meer fibroblasten activeren om littekenvorming te induceren — rijst de vraag hoe we kunnen interveniëren om de drift te stoppen, erosie van de langzame laag te voorkomen en de Waddington-structuur te behouden.
Calorische restrictie (CR)
Calorische restrictie, met de daarbij behorende vermindering van acetyl-CoA en verminderde PRC2-methylering, bevordert het behoud van de architectuur van de langzame laag, wat conceptueel de drift "bevriest". CR heeft bij zoogdieren een verlenging van de levensspanne aangetoond, maar de resultaten bij niet-menselijke primaten zijn inconsistent. De omvang en duur van calorische restrictie die bij mensen nodig zou zijn, is waarschijnlijk onpraktisch. Toch kan het theoretisch helpen om een hoge calorische inname te vermijden om erosie te voorkomen.
Yamanaka-factoren
Het gebruik van de Yamanaka-stamcel factoren is een ingrijpende interventie voor het verjongen van cellen. Dit is complex, omdat het een kortstondige blootstelling vereist aan vier transcriptiefactoren: OSKM (Oct-4, Sox2, Klf4, c-Myc). Dit wordt "partiële" epigenetische herprogrammering genoemd. Men moet volledige herprogrammering vermijden, omdat dit het cellulaire geheugen wist en cellen in pluripotente stamcellen verandert, wat een verhoogd risico op kanker met zich meebrengt.
Bij partiële herprogrammering via korte impulsen is verjonging waargenomen, met herstel van de celidentiteit in verouderde menselijke fibroblasten (zelfs van 96-jarigen) en in diermodellen. De langzame laag wordt hersteld, de PRC2-domeinen worden opnieuw vastgesteld en de mesenchymale drift wordt actief omgekeerd. Een alternatief voor korte blootstelling is het gebruik van drie transcriptiefactoren (OSK, zonder c-Myc), wat momenteel wordt getest in een pilotstudie bij patiënten met ernstige schade aan de oogzenuw via directe injectie in het oog.
Lithium
Het onderzoek in Nature behandelt ook lithium als een interventie om de identiteit van neuronen te behouden door in te grijpen in het traject van het falen van de langzame laag. Lithiums impact op GSK3β blokkeert tau-fosforylering in experimentele modellen. Lithiumorotaat is daarom een kandidaat voor het voorkomen van Alzheimer.
Slotbeschouwingen
Er wordt een buitengewone vooruitgang geboekt in de wetenschap van veroudering. Voorbij het oude dogma dat veroudering slechts het cumulatieve resultaat is van celmutaties en schade, begrijpen we nu de epigenetische basis: het verlies van celidentiteit fungeert zowel als drijfveer als resultaat van het verouderingsproces. De basis van de drielagige grammatica is bekend, evenals de potentiële interventies om de mesenchymale drift te bevriezen of de celidentiteit direct te herstellen ("verjongen"). Of dit laatste in staat zal zijn om veilig het Waddington-landschap terug te brengen en veroudering bij mensen op het niveau van het hele lichaam, orgaan of weefsel om te keren, blijft onzeker.
Het is echter duidelijk dat het chronisch belasten van de snelle laag schadelijk kan zijn voor de integriteit van de essentiële langzame laag. Hieruit volgt dat leefstylfactoren, zoals een pro-inflammatoir dieet, gebrek aan lichaamsbeweging of een slechte slaapkwaliteit, kunnen worden beschouwd als chronische stressoren die de erosie van de langzame laag bevorderen en het verlies van celidentiteit versnellen.
Het verhaal van de mesenchymale drift — een overname door fibroblast-achtige cellen als gevolg van verlies van celidentiteit — is uiterst belangrijk als verklaring voor het ontstaan en de progressie van vele ziekten. Het wegglippen van identiteit kan de basis leggen voor een cel om kankereus te worden. Ongetwijfeld is het verlies van celidentiteit een belangrijke onderbouwing van ouderdomsgerelateerde ziekten.
Verlies van celidentiteit drijft menselijke veroudering
Twee nieuwe wetenschappelijke artikelen — één gepubliceerd in Nature door Vadim Gladyshev en collega's van Harvard, en een recent artikel in Cell door Juan Carlos Izpisua Belmonte en zijn team van Altos Labs — hebben een nieuw model geboden voor de biologie van veroudering en de mogelijke manieren om dit proces omkeerbaar te maken. Tot voor kort gingen we ervan uit dat celveroudering het gevolg was van "slijtage", vergelijkbaar met het roesten van een auto. Het idee dat opgehoopte schade het belangrijkste pad is voor celveroudering wordt nu aangevuld door het model van het verlies van celidentiteit. De relatieve bijdrage of onderlinge afhankelijkheid van deze twee modellen in het verouderingsproces is nog onbekend.
In dit artikel wordt uitgelegd wat het verlies van celidentiteit precies inhoudt, hoe dit leidt tot mesenchymale drift (fibreuze littekenvorming en ontsteking), en hoe dit nieuwe model de mogelijkheden voor interventie in het verouderingsproces vergroot.
Het vaststellen en behouden van cellulaire identiteit
Tijdens de embryonale fase en de vroege ontwikkeling stellen onze cellen een identiteit vast. Deze blijft gedurende ons leven vastgelegd, behalve wanneer deze verloren gaat tijdens het verouderingsproces. Hoewel het DNA van elke cel in ons lichaam hetzelfde (of zeer vergelijkbaar) is, verschilt de epigenetische structuur per celtype. Deze structuur, die onder andere methyleringszijketens, histonen, nucleosomen en chromatine omvat, is driedimensionaal en bevindt zich in de kern van de cel: de "missiecontrole". De epigenetische structuur vormt het fundament voor onze celspecifieke identiteit.
Er is sprake van een reguliere "grammatica" met drie niveaus die de celidentiteit in stand houdt:
- De snelle laag: Reageert binnen minuten tot uren op acute stress en vertrouwt op de productie van transcriptiefactoren, zoals AP-1.
- De tussenlaag: Reageert in een tijdsbestek van dagen tot weken en gaat door celtoestand-transities, zoals het activeren van een cel om genezing te bevorderen alvorens terug te keren naar de basistoestand.
- De langzame laag: Dit is de cruciale laag die de celidentiteit vergrendelt en isoleert. Het vormt de harde grens en is afhankelijk van de chromatinestructuur.
Verlies van identiteit en mesenchymale drift
Dit brengt ons bij het epigenetische landschapsmodel van Waddington (uit 1957), dat beschrijft hoe cellen differentiëren of de-differentiëren. In dit model stelt een cel die in een vallei ligt een specifieke, gespecialiseerde cel voor. De steile helling en het diepe bekken zorgen voor robuustheid (ook wel canalisatie genoemd), wat de identiteit van de cel behoudt en de stabiliteit bevordert. De gedifferentieerde cel "blijft in zijn eigen baan" en wordt beperkt in het verschuiven van identiteit.
Bij veroudering verliezen de valleien echter hun helling en worden de bekkens ondieper. Er is sprake van een verlies van epigenetische beperkingen en instabiliteit van de celidentiteit. Dit leidt tot een verschuiving in de celidentiteit, wat kan worden beschouwd als mesenchymale drift.
Gedurende de levensspanne, nadat de gespecialiseerde cellen (hersenen, lever, hart, nieren, etc.) volledig en onomkeerbaar zijn gedifferentieerd (het piek functionele stadium), verliezen de valleien hun helling en worden de bekkens progressief ondieper; dit staat bekend als decanalisatie. Het probleem is dat er geen evolutionaire druk is om de groeven, valleien en bekkens in hun jeugdige staat te houden, omdat de "selectieschaduw" een post-reproductief traject is.
Het polycomb repressieve complex 2 (PRC2) kan worden gezien als de beeldhouwer van dit epigenetische landschap. Het is de moleculaire machine die de groeven, valleien en bekkens vormt en de harde grens en diepe epigenetische beperkingen voor de celidentiteit vaststelt.
Epigenetische klokken zijn zeer informatief bij 348 zoogdiersoorten, inclusief mensen, voor het voorspellen van de maximale levensduur en levensgeschiedenis. Het blijkt nu dat deze klokken feitelijk de erosie van de langzame laag meten, specifiek de PRC2-laag (om precies te zijn: de regio's met lage methylering van PRC2).
PRC2 komt in actie wanneer chronische ontsteking de capaciteit van de snelle laag om te reageren overschrijdt en PRC2 blokkeert. Dit leidt tot erosie van het Waddington-landschap en bevordert het verlies van celidentiteit. Zelfs nadat chronische ontsteking is opgelost, kunnen epigenetische veranderingen in het chromatine aanhouden. Dit verlies van epigenetische grammatica kan ook de basis vormen voor kankercellen. De uiteindelijke erosie van de langzame laag voorspelt in feite de architecturale instorting van het Waddington-landschap.
De mesenchymale staat
Mesenchymale drift duidt op de verandering van cellen naar een mesenchymale staat, die lijkt op fibroblasten. Dit veroorzaakt fibreuze littekenvorming en het aanleggen van extracellulaire matrix (vergelijkbaar met een zachte putty). Dit proces is geverifieerd in 46 weefseltypen en is inherent aan ziekteprogressie en slechte uitkomsten. De link tussen mesenchymale drift en ouderdomsgerelateerde ziekten is terug te vinden in aandoeningen variërend van atherosclerose en leeftijdsgebonden maculadegeneratie tot de ziekte van Alzheimer.
Interventies om identiteit te behouden of te herstellen
Nu er een beter begrip is van dit proces — dat een positieve feedbackloop heeft waarbij geactiveerde fibroblasten op hun beurt meer fibroblasten activeren om littekenvorming te induceren — rijst de vraag hoe we kunnen interveniëren om de drift te stoppen, erosie van de langzame laag te voorkomen en de Waddington-structuur te behouden.
Calorische restrictie (CR)
Calorische restrictie, met de daarbij behorende vermindering van acetyl-CoA en verminderde PRC2-methylering, bevordert het behoud van de architectuur van de langzame laag, wat conceptueel de drift "bevriest". CR heeft bij zoogdieren een verlenging van de levensspanne aangetoond, maar de resultaten bij niet-menselijke primaten zijn inconsistent. De omvang en duur van calorische restrictie die bij mensen nodig zou zijn, is waarschijnlijk onpraktisch. Toch kan het theoretisch helpen om een hoge calorische inname te vermijden om erosie te voorkomen.
Yamanaka-factoren
Het gebruik van de Yamanaka-stamcel factoren is een ingrijpende interventie voor het verjongen van cellen. Dit is complex, omdat het een kortstondige blootstelling vereist aan vier transcriptiefactoren: OSKM (Oct-4, Sox2, Klf4, c-Myc). Dit wordt "partiële" epigenetische herprogrammering genoemd. Men moet volledige herprogrammering vermijden, omdat dit het cellulaire geheugen wist en cellen in pluripotente stamcellen verandert, wat een verhoogd risico op kanker met zich meebrengt.
Bij partiële herprogrammering via korte impulsen is verjonging waargenomen, met herstel van de celidentiteit in verouderde menselijke fibroblasten (zelfs van 96-jarigen) en in diermodellen. De langzame laag wordt hersteld, de PRC2-domeinen worden opnieuw vastgesteld en de mesenchymale drift wordt actief omgekeerd. Een alternatief voor korte blootstelling is het gebruik van drie transcriptiefactoren (OSK, zonder c-Myc), wat momenteel wordt getest in een pilotstudie bij patiënten met ernstige schade aan de oogzenuw via directe injectie in het oog.
Lithium
Het onderzoek in Nature behandelt ook lithium als een interventie om de identiteit van neuronen te behouden door in te grijpen in het traject van het falen van de langzame laag. Lithiums impact op GSK3β blokkeert tau-fosforylering in experimentele modellen. Lithiumorotaat is daarom een kandidaat voor het voorkomen van Alzheimer.
Slotbeschouwingen
Er wordt een buitengewone vooruitgang geboekt in de wetenschap van veroudering. Voorbij het oude dogma dat veroudering slechts het cumulatieve resultaat is van celmutaties en schade, begrijpen we nu de epigenetische basis: het verlies van celidentiteit fungeert zowel als drijfveer als resultaat van het verouderingsproces. De basis van de drielagige grammatica is bekend, evenals de potentiële interventies om de mesenchymale drift te bevriezen of de celidentiteit direct te herstellen ("verjongen"). Of dit laatste in staat zal zijn om veilig het Waddington-landschap terug te brengen en veroudering bij mensen op het niveau van het hele lichaam, orgaan of weefsel om te keren, blijft onzeker.
Het is echter duidelijk dat het chronisch belasten van de snelle laag schadelijk kan zijn voor de integriteit van de essentiële langzame laag. Hieruit volgt dat leefstylfactoren, zoals een pro-inflammatoir dieet, gebrek aan lichaamsbeweging of een slechte slaapkwaliteit, kunnen worden beschouwd als chronische stressoren die de erosie van de langzame laag bevorderen en het verlies van celidentiteit versnellen.
Het verhaal van de mesenchymale drift — een overname door fibroblast-achtige cellen als gevolg van verlies van celidentiteit — is uiterst belangrijk als verklaring voor het ontstaan en de progressie van vele ziekten. Het wegglippen van identiteit kan de basis leggen voor een cel om kankereus te worden. Ongetwijfeld is het verlies van celidentiteit een belangrijke onderbouwing van ouderdomsgerelateerde ziekten.
Groetjes,